頭目和寶可夢用官方中文名，括號裡是遊戲中的英文名；招牌招式保留遊戲裡的英文寫法。
頭目戰怎麼運作
- 每層一個頭目。 每層從該區域的頭目池裡隨機抽一個，所以不會每局都遇到同一個頭目。
- 兩個階段。 樓層頭目血量剩 50% 時會換成更難的一套攻擊，常常還會召喚自己的退化形態。
- 攻擊有預警。 直線表示衝撞和光束，逐漸填滿的圓圈表示從天而降的攻擊，扇形表示噴射火焰，有缺口的圓環告訴你出口在哪，豎條或半個房間的區域表示大範圍攻擊。紅色代表馬上就要打中，黃色是扇形或缺口，紫色是會留在地上的區域。
- 獎勵。 一件頭目道具和通往下一層的活板門。有時還會開啟通往達克萊伊或基拉祈的裂隙；整場不被頭目打中會大大提高几率。
第 1 層：常青森林
這裡的頭目大多是蟲屬性：火、岩石和飛行都能打出 ×1.5。
| 頭目 | 屬性 | 基礎血量 | 招牌招式 | 弱點 |
|---|---|---|---|---|
| 大針蜂（Beedrill） | 蟲 | 190 | Pin Missile | 火、岩石、飛行 |
| 巴大蝶（Butterfree） | 蟲 | 170 | Stun Spore | 火、岩石、飛行 |
| 凱羅斯（Pinsir） | 蟲 | 210 | Guillotine | 火、岩石、飛行 |
| 飛天螳螂（Scyther） | 蟲 | 230 | Fury Cutter | 火、岩石、飛行 |
| 摩魯蛾（Venomoth） | 蟲 | 200 | Poison Powder | 火、岩石、飛行 |
| 霸王花（Vileplume） | 草 | 240 | Petal Dance | 火、毒、蟲、飛行、冰 |
第 2 層：月見山
岩石系頭目，外加一隻鋼系。水（或地面、格鬥）能通吃。
| 頭目 | 屬性 | 基礎血量 | 招牌招式 | 弱點 |
|---|---|---|---|---|
| 大岩蛇（Onix） | 岩石 | 330 | Dig | 水、草、地面、格鬥、鋼 |
| 隆隆岩（Golem） | 岩石 | 300 | Roll | 水、草、地面、格鬥、鋼 |
| 鐮刀盔（Kabutops） | 岩石 | 320 | Slash | 水、草、地面、格鬥、鋼 |
| 化石翼龍（Aerodactyl） | 岩石 | 300 | Wing Attack | 水、草、地面、格鬥、鋼 |
| 班基拉斯（Tyranitar） | 岩石 | 420 | Sandstorm | 水、草、地面、格鬥、鋼 |
| 大鋼蛇（Steelix） | 鋼 | 380 | Iron Tail | 火、地面、格鬥 |
打敗月見山頭目解鎖傑尼龜。
第 3 層：寶可夢塔
會瞬移、會分身的幽靈系頭目。帶幽靈或惡屬性；遇到嘎啦嘎啦就切水或草。
| 頭目 | 屬性 | 基礎血量 | 招牌招式 | 弱點 |
|---|---|---|---|---|
| 耿鬼（Gengar） | 幽靈 | 380 | Shadow Ball | 幽靈、惡 |
| 黑夜魔靈（Dusknoir） | 幽靈 | 400 | Shadow Punch | 幽靈、惡 |
| 水晶燈火靈（Chandelure） | 幽靈 | 360 | Will-O-Wisp | 幽靈、惡 |
| 花岩怪（Spiritomb） | 幽靈 | 340 | Spite | 幽靈、惡 |
| 嘎啦嘎啦（Marowak） | 地面 | 340 | Bonemerang | 水、草、冰 |
打敗寶可夢塔頭目解鎖妙蛙種子。
第 4 層：紅蓮宅邸
頭目屬性比較雜。地面是最穩的單一答案：對火、毒、電系頭目都是效果絕佳。
| 頭目 | 屬性 | 基礎血量 | 招牌招式 | 弱點 |
|---|---|---|---|---|
| 臭臭泥（Muk） | 毒 | 440 | Sludge | 超能力、地面 |
| 雙彈瓦斯（Weezing） | 毒 | 380 | Smoke Blast | 超能力、地面 |
| 風速狗（Arcanine） | 火 | 420 | Extreme Speed | 水、岩石、地面 |
| 鴨嘴炎獸（Magmortar） | 火 | 420 | Flamethrower | 水、岩石、地面 |
| 電擊魔獸（Electivire） | 電 | 400 | Thunder Punch | 地面 |
| 黑魯加（Houndoom） | 惡 | 380 | Fire Fang | 蟲、格鬥、妖精 |
第 5 層：超夢
超夢（超能力屬性，基礎血量 720，招牌招式 Psycho Boost）守在華藍洞窟。它會瞬移、發射追蹤彈，還會放出帶缺口的波，你得從缺口鑽過去；第二階段再加上屏障和鐳射。幽靈、蟲和惡能打出 ×1.5。打敗它解鎖伊布。
深層樓層（6–29）
從第 6 層起，上面所有樓層頭目都可能出現，另外還新增五個。第 15 和第 25 層由超夢或夢幻把守。
| 頭目 | 屬性 | 基礎血量 | 招牌招式 | 弱點 |
|---|---|---|---|---|
| 暴鯉龍（Gyarados） | 水 | 520 | Hydro Pump | 電、草 |
| 暴飛龍（Salamence） | 龍 | 540 | Outrage | 龍、冰、妖精 |
| 烈咬陸鯊（Garchomp） | 龍 | 560 | Earthquake | 龍、冰、妖精 |
| 快龍（Dragonite） | 龍 | 580 | Hyper Beam | 龍、冰、妖精 |
| 巨金怪（Metagross） | 鋼 | 600 | Meteor Mash | 火、地面、格鬥 |
| 夢幻（Mew） | 超能力 | 500 | Transform（複製招式） | 幽靈、蟲、惡 |
越往深處基礎血量的倍率越高：第 10 層 ×2.5，第 20 層 ×6，第 30 層 ×12。
第 30 層：鎧甲超夢
經典模式的終局。鎧甲超夢（超能力屬性，基礎血量 1650，招牌招式 Twin Cannon）身上有五塊可以打碎的鎧甲，每打碎一塊就會讓它失去一些能力：
| 部位 | 打碎後 |
|---|---|
| 頭盔 | 瞄準變差 |
| 肩甲 | 不再使用 Double Cannon |
| 管道 | 不再使用 Psi Missiles |
| 胸甲 | 失去 40% 減傷 |
鎧甲會先出現裂紋再碎掉。血量到 60% 時剩下的鎧甲全部飛散，30% 時它掙脫束縛，15% 時超級進化成超級超夢Y，進入帶 Future Sight 的最終階段。和所有超夢一樣，它怕幽靈、蟲和惡。
技巧： 先打碎胸甲去掉減傷，再打碎管道，擺脫會追蹤的 Psi Missiles。最終階段留一個無敵類主動道具（Max Repel、Energy Root）。
打敗它後播放過場動畫、結束經典模式，獲得一個個人資料獎盃，並開放扭蛋裡的超級卡池。然後你可以選擇帶著勝利結束本局，或者繼續進入無盡模式。
超級頭目（每 10 層）
在第 10、20 層以及之後每逢第 10 層，遊戲會選出一隻閃光超級頭目（同一局內不重複）。它先以普通形態登場，70% 血量時超級進化，35% 時進入最終階段。打敗它有雙倍獎勵：兩輪道具、解鎖 8 件道具（普通頭目是 4 件），外加 2 張超級券（鎧甲超夢給 5 張；無盡模式裡第 40 層的超級頭目給 10 張，第 50 層給 15 張，以此類推）。
頭目池共有 37 只超級寶可夢，例如超級噴火龍X、超級耿鬼、超級路卡利歐、超級沙奈朵、超級詛咒娃娃和超級麻麻鰻魚王。無盡模式的固定關卡：
- 第 50 層： 超級烈空坐
- 第 80 層： 超級拉帝亞斯和超級拉帝歐斯同時登場
- 第 100 層： 超級超夢Y
超級頭目還會帶上詞綴：第 40 層一個，第 60 層兩個，第 90 層三個，從第 100 層起每 50 層再多一個。可能的詞綴有Armored（要先打破護盾）、Swift（攻擊更快）、Summoner（每階段召喚小怪）、Mirror（反彈十分之一的子彈）、Vampire（打中你會回血）或 Furious（直接從第二階段開始）。
達克萊伊
在紫色的扭曲之間（Distortion Room）裡，達克萊伊通常會和你做交易。不過每局有一次 10% 的機率它會直接開打：這是一場惡屬性的戰鬥（基礎血量 240，隨樓層增長，弱點是蟲、格鬥和妖精），打贏會掉落木炭（Charcoal）。詳見達克萊伊交易。
PokéIsaac 的最終頭目是誰？
第 30 層的鎧甲超夢，打敗它經典模式就結束。它有五塊可以打碎的鎧甲，血量剩 15% 時會超級進化成超級超夢Y。無盡模式之後還有超級頭目，一直到第 100 層的超級超夢Y。
PokéIsaac 裡超夢怕什麼屬性？
超夢是超能力屬性，幽靈、蟲和惡屬性的子彈對它造成 ×1.5 傷害。夢幻和鎧甲超夢也一樣。
頭目什麼時候進入第二階段？
樓層頭目在血量剩一半時換成第二套更難的攻擊。超級頭目在 70% 血量時超級進化，35% 時進入最終階段。