遊戲只有西班牙語和英語，下面的區域名在中文後面附上游戲裡的英文原名。
五個區域
第 1–5 層各用一個不同的區域，有各自的敵人、頭目池和頭目戰場地機關。從第 6 層起，這五個區域會以更黑暗的版本迴圈出現（Shadow Forest、Lunar Grotto、Cursed Tower、Ruined Mansion、Cerulean Abyss），任何樓層頭目都可能登場。
| 樓層 | 區域 | 主要敵人屬性 | 常見敵人 | 頭目戰機關 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 常青森林（Viridian Forest） | 蟲、毒、草、一般、飛行 | 綠毛蟲、獨角蟲、小拉達、波波、走路草、派拉斯 | 灌木叢會減速並擋住子彈 |
| 2 | 月見山（Mt. Moon） | 岩石、地面（另有毒、妖精、水、鋼） | 超音蝠、小拳石、地鼠、皮皮、化石盔、幼基拉斯 | 地面震動時鐘乳石落下 |
| 3 | 寶可夢塔（Pokémon Tower） | 幽靈、妖精、惡 | 鬼斯、鬼斯通、催眠貘、卡拉卡拉、夢妖、燭光靈 | 蠟燭會熄滅 |
| 4 | 紅蓮宅邸（Cinnabar Mansion） | 火、毒、電 | 瓦斯彈、臭泥、卡蒂狗、鴨嘴火獸、小火馬、小磁怪 | 火焰格柵輪流點燃 |
| 5 | 華藍洞窟（Cerulean Cave） | 毒、格鬥、超能力 | 大嘴蝠、豪力、勇基拉、哈克龍、狃拉、路卡利歐 | 腳下出現超能力符文 |
每個區域的弱點速查見屬性剋制表。
全部 30 層
下表列出每層可能出現的頭目和新道具等級開始出現的樓層。敵人變強的速度見下一節。
| 樓層 | 區域 | 頭目 | 新道具等級 |
|---|---|---|---|
| 1 | 常青森林 | 蟲或草系頭目（大針蜂、飛天螳螂、霸王花……） | 1 級 |
| 2 | 月見山 | 岩石或鋼系頭目（大岩蛇、大鋼蛇、班基拉斯……） | |
| 3 | 寶可夢塔 | 幽靈或地面系頭目（耿鬼、嘎啦嘎啦、水晶燈火靈……） | |
| 4 | 紅蓮宅邸 | 火、毒或電系頭目（風速狗、臭臭泥、電擊魔獸……） | 2 級 |
| 5 | 華藍洞窟 | 超夢 | |
| 6–9 | 區域迴圈（第 2 輪） | 任意樓層頭目 | 第 9 層出現 3 級 |
| 10 | 華藍深淵 | 超級頭目 | |
| 11–14 | 第 3 輪 | 任意樓層頭目 | |
| 15 | 華藍深淵 | 超夢或夢幻 | 4 級 |
| 16–19 | 第 4 輪 | 任意樓層頭目 | |
| 20 | 華藍深淵 | 超級頭目 | |
| 21–24 | 第 5 輪 | 任意樓層頭目 | |
| 25 | 華藍深淵 | 超夢或夢幻 | |
| 26–29 | 第 6 輪 | 任意樓層頭目 | |
| 30 | 華藍深淵 | 鎧甲超夢 |
完整的頭目名單、招式和弱點見頭目攻略。
難度怎麼增長
難度曲線在 v1.0.11 改過。下面是遊戲內 Wiki 給出的節點：
| 樓層 | 敵人血量 | 頭目血量 | 其他變化 |
|---|---|---|---|
| 1–5 | ×1 | ×1（第 1–5 層的頭目有削弱） | |
| 10 | ×3 | ×2.5 | |
| 11–20 | ×3 → ×14 | 敵人傷害 +½ 顆心 | |
| 16+ | 伏擊：五個戰鬥房間裡有一個會刷第二波，打完給雙倍金幣 | ||
| 20 | ×14 | ×6 | |
| 21+ | 敵人傷害 +1 顆心；樓層頭目帶詞綴 | ||
| 30 | ×34 | ×12 |
頭目血量還會按你的對局等級（1 到 10）調整，它衡量你這局構築有多強：弱的對局 ×0.5，非常強的對局最高 ×10。
各層道具等級
越往深處，道具池裡加入的道具越強：
| 等級 | 出現樓層 |
|---|---|
| 1 級 | 第 1 層 |
| 2 級 | 第 4 層 |
| 3 級 | 第 9 層 |
| 4 級 | 第 15 層 |
每點幸運會讓這些門檻提前兩層。達克萊伊、基拉祈和秘密房間的道具不受樓層限制。詳見道具攻略。
第 30 層之後：無盡模式
打敗鎧甲超夢後經典模式結束。你可以拿下勝利收手，也可以繼續進入無盡模式。按遊戲裡的說法，之後就算倒下，這局也算勝利。
從第 31 層開始進入每 10 層一段的無限區域：Frozen Foothills、Sky Pillar、Ashen Crater、Spore Jungle、Observatory、Eternal Graveyard、Distorted Sanctum 和 The Void。每過 10 層，敵人血量 ×3.2，頭目血量 ×2.6，敵人傷害最多加到 +2 顆心。每逢第 10 層都有一隻閃光超級頭目，其中固定戰鬥為：第 50 層超級烈空坐，第 80 層超級拉帝亞斯和超級拉帝歐斯，第 100 層超級超夢Y。
PokéIsaac 一共有多少層？
經典模式有 30 層，在第 30 層打敗鎧甲超夢後結束。之後可以進入無盡模式繼續往下打，每 10 層有一隻超級頭目。
PokéIsaac 第一層是什麼？
常青森林（Viridian Forest）。這裡全是蟲、毒、草、一般和飛行屬性的寶可夢，所以火、飛行和岩石屬性很好打。
更強的道具什麼時候開始出現？
第 4 層開始出現 2 級道具，第 9 層出現 3 級，第 15 層出現 4 級。每點幸運會讓這些門檻提前兩層。