游戏只有西班牙语和英语，下面的区域名在中文后面附上游戏里的英文原名。
五个区域
第 1–5 层各用一个不同的区域，有各自的敌人、头目池和头目战场地机关。从第 6 层起，这五个区域会以更黑暗的版本循环出现（Shadow Forest、Lunar Grotto、Cursed Tower、Ruined Mansion、Cerulean Abyss），任何楼层头目都可能登场。
| 楼层 | 区域 | 主要敌人属性 | 常见敌人 | 头目战机关 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 常青森林（Viridian Forest） | 虫、毒、草、一般、飞行 | 绿毛虫、独角虫、小拉达、波波、走路草、派拉斯 | 灌木丛会减速并挡住子弹 |
| 2 | 月见山（Mt. Moon） | 岩石、地面（另有毒、妖精、水、钢） | 超音蝠、小拳石、地鼠、皮皮、化石盔、幼基拉斯 | 地面震动时钟乳石落下 |
| 3 | 宝可梦塔（Pokémon Tower） | 幽灵、妖精、恶 | 鬼斯、鬼斯通、催眠貘、卡拉卡拉、梦妖、烛光灵 | 蜡烛会熄灭 |
| 4 | 红莲宅邸（Cinnabar Mansion） | 火、毒、电 | 瓦斯弹、臭泥、卡蒂狗、鸭嘴火兽、小火马、小磁怪 | 火焰格栅轮流点燃 |
| 5 | 华蓝洞窟（Cerulean Cave） | 毒、格斗、超能力 | 大嘴蝠、豪力、勇基拉、哈克龙、狃拉、路卡利欧 | 脚下出现超能力符文 |
每个区域的弱点速查见属性克制表。
全部 30 层
下表列出每层可能出现的头目和新道具等级开始出现的楼层。敌人变强的速度见下一节。
| 楼层 | 区域 | 头目 | 新道具等级 |
|---|---|---|---|
| 1 | 常青森林 | 虫或草系头目（大针蜂、飞天螳螂、霸王花……） | 1 级 |
| 2 | 月见山 | 岩石或钢系头目（大岩蛇、大钢蛇、班基拉斯……） | |
| 3 | 宝可梦塔 | 幽灵或地面系头目（耿鬼、嘎啦嘎啦、水晶灯火灵……） | |
| 4 | 红莲宅邸 | 火、毒或电系头目（风速狗、臭臭泥、电击魔兽……） | 2 级 |
| 5 | 华蓝洞窟 | 超梦 | |
| 6–9 | 区域循环（第 2 轮） | 任意楼层头目 | 第 9 层出现 3 级 |
| 10 | 华蓝深渊 | 超级头目 | |
| 11–14 | 第 3 轮 | 任意楼层头目 | |
| 15 | 华蓝深渊 | 超梦或梦幻 | 4 级 |
| 16–19 | 第 4 轮 | 任意楼层头目 | |
| 20 | 华蓝深渊 | 超级头目 | |
| 21–24 | 第 5 轮 | 任意楼层头目 | |
| 25 | 华蓝深渊 | 超梦或梦幻 | |
| 26–29 | 第 6 轮 | 任意楼层头目 | |
| 30 | 华蓝深渊 | 铠甲超梦 |
完整的头目名单、招式和弱点见头目攻略。
难度怎么增长
难度曲线在 v1.0.11 改过。下面是游戏内 Wiki 给出的节点：
| 楼层 | 敌人血量 | 头目血量 | 其他变化 |
|---|---|---|---|
| 1–5 | ×1 | ×1（第 1–5 层的头目有削弱） | |
| 10 | ×3 | ×2.5 | |
| 11–20 | ×3 → ×14 | 敌人伤害 +½ 颗心 | |
| 16+ | 伏击：五个战斗房间里有一个会刷第二波，打完给双倍金币 | ||
| 20 | ×14 | ×6 | |
| 21+ | 敌人伤害 +1 颗心；楼层头目带词缀 | ||
| 30 | ×34 | ×12 |
头目血量还会按你的对局等级（1 到 10）调整，它衡量你这局构筑有多强：弱的对局 ×0.5，非常强的对局最高 ×10。
各层道具等级
越往深处，道具池里加入的道具越强：
| 等级 | 出现楼层 |
|---|---|
| 1 级 | 第 1 层 |
| 2 级 | 第 4 层 |
| 3 级 | 第 9 层 |
| 4 级 | 第 15 层 |
每点幸运会让这些门槛提前两层。达克莱伊、基拉祈和秘密房间的道具不受楼层限制。详见道具攻略。
第 30 层之后：无尽模式
打败铠甲超梦后经典模式结束。你可以拿下胜利收手，也可以继续进入无尽模式。按游戏里的说法，之后就算倒下，这局也算胜利。
从第 31 层开始进入每 10 层一段的无限区域：Frozen Foothills、Sky Pillar、Ashen Crater、Spore Jungle、Observatory、Eternal Graveyard、Distorted Sanctum 和 The Void。每过 10 层，敌人血量 ×3.2，头目血量 ×2.6，敌人伤害最多加到 +2 颗心。每逢第 10 层都有一只闪光超级头目，其中固定战斗为：第 50 层超级烈空坐，第 80 层超级拉帝亚斯和超级拉帝欧斯，第 100 层超级超梦Y。
PokéIsaac 一共有多少层？
经典模式有 30 层，在第 30 层打败铠甲超梦后结束。之后可以进入无尽模式继续往下打，每 10 层有一只超级头目。
PokéIsaac 第一层是什么？
常青森林（Viridian Forest）。这里全是虫、毒、草、一般和飞行属性的宝可梦，所以火、飞行和岩石属性很好打。
更强的道具什么时候开始出现？
第 4 层开始出现 2 级道具，第 9 层出现 3 级，第 15 层出现 4 级。每点幸运会让这些门槛提前两层。